兵丹波国，包围支持细川晴元的波多野家居城八上城，同时三好长庆的妹婿芥川孙十郎受到池田家的策反，于居城芥川城掀起反旗。双方的混战使京都一带饱受战火的摧残，当地人民痛苦不堪。天文二十二年，六角定赖遣使要求和谈。长庆开出条件，要求晴元削发为僧，并以其子细川信良继任为幕府管领。和议在2月达成，义辉回到京都，成为室町幕府第十三代将军，长庆成为幕府相伴众，大政尽落其手。随后长庆任用幕府政所执事伊势贞教处理战后纷乱的洛中，自己出兵包围芥川城，攻打叛将芥川孙十郎，芥川城弹尽粮绝后孙十郎投降，长庆遂以芥川城为居城。

    三好长庆的专权引来将军足利义辉的不满。义辉暗中召回细川晴元对付长庆，晴元遂召集旧部，纵火焚烧三好宅第。长庆闻讯大怒，迅速发兵带领两万锐卒先在京都西郊击溃晴元，然后兵压义辉驻扎的灵山城将其攻下，战败的义辉逃往近江投奔六角氏，三好长庆完全君临近畿。

    三好长庆在近畿攻略的同时，三好长庆的弟弟们也在各地展开攻势。天文二十二年，三好长庆二弟三好义贤杀细川持隆，完全控制阿波国。三弟安宅冬康继承淡路豪族安宅氏，在二哥三好义贤的支持下，率领淡路水军，击破香西元政的洲本城，完成了淡
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