皮寇·德拉·米兰多拉伯爵邀请，再次回到佛罗伦萨。他着重于末世的布道开始渐渐得到重视，除了宣扬圣经内容，他还经常声称自己得到上帝的神谕，可以跟上帝或者圣人直接交谈。这样激烈的布道在当时并非罕见，但是接下来几年发生的一系列历史事件，有些可以用他的预言来解释。比如意大利战争，美第奇家族的衰落，瘟疫爆发等等。文艺复兴时期佛罗伦萨富商和贵族在古董和艺术上花费大笔金钱，造成严重的贫富不均。萨佛纳罗拉这个时候宣扬摒弃人世间财富追求上主的精神救赎也博得很多中下层平民的支持。加之1500年——这年份也太近了，亏他敢说出来，也不整个2012什么的——马上就要来临，这样整数的年度给普通教徒造成一种末世的错觉，所以人们就更容易受到末世论的蛊惑。萨佛纳罗拉在布道中激烈的反对当时的教皇亚亚历山大六世，以及佛罗伦萨的主导家族美第奇家族，即便后者是他的资助人。

    1494年法国国王查理八世入侵佛罗伦萨，掌权的美第奇家族被推翻，萨沃纳罗拉成为佛罗伦斯新的精神和世俗领袖。由于他采取亲法的态度，支持查理八世的战争，他的政权得到法国人的支持。他建立了佛罗伦萨共和国，把原来仅仅是罚款的同性性行为变成可以用死刑来惩罚
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