这次顾鼎臣受命到方泽坛视牲，要在祭祀前一天的子时初刻，也就是凌晨最寒气逼人的时候，到宰牲亭主持宰牲仪式。毕竟顾鼎臣年事已高，身体健康每况愈下，深夜主持宰牲仪式，感染了风寒，接着白天二个时辰的祭祀仪程，要下跪七十多次，叩二百多个响头，体力已经大大透支，加之沿途车马劳顿，在斋宫饮食起居失调，抵抗力下降，感染了风寒，咳嗽发烧，回到家中竟然一病不起。
    虽然有老夫人精心服侍，皇上也十分关心体贴，派御医上门诊治，还亲自派内侍太监送药，但是病情始终没见好转，反而日渐加重。
    顾鼎臣是个闲不住的勤奋上进之人，在病重期间，还坚持写作文章诗词，整理书稿。顾鼎臣一生著作颇丰，他把平时积累的文章诗词、奏疏表文编辑成《未斋集》二十二卷，并刊印成册。还有许多文草、诗草、代皇上撰写的诏书、御表、制谕、诰敕以及墓表志铭、传记书牍、杂著诗赋、散曲家书来不及整理的，就嘱咐儿孙们日后编辑刊印。
    他对中医学颇有研究，尤其是对眼科疾病有独到的见解，亲自编著成《经验方》一卷，《医眼方论》一卷。顾鼎臣是平民出身的状元，对明朝洪武至嘉靖年间的所有状元进行了考察，编辑成《明状元图考》五卷，里面
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