归国后被处流刑，后得推古天皇赦免。同年裴世清回国时，又作为陪送使，再度来中国，携有《东天皇敬白西皇帝》的国书，同行者有高向玄理、南渊请安、旻等留学生、学问僧，前来考察中国的制度，这次又在大隋待了一年，直到大业五年（610年）才归国。
    据说当初大业三年小野妹子到达洛阳时，他曾向杨广递呈其君主的一封信，信的开头是“日出处天子致书日没处天子无恙”，把杨广给气得要死，吩咐“蛮夷书有无礼者，勿复以闻”。不过，此时隋朝正进行征讨高句丽的战争，也不希望增加树敌，也就没给小野妹子计较什么。
    次年还选派裴世清等十三人组团回访，并带回前所未有的关于日本的完整和准确的消息，而此时的日本，为恢复在朝鲜半岛南部任那的势力，派出征伐新罗的大军，也出师不利，为弥补这种军事力量的不足，也希望通过打开和中国王朝的国交，向新罗施加压力，这种意图在随后的遣隋使外交中就明显表露出来。
    不过，以杨广睚眦必报的性格，不可能对“日出处天子致书日没处天子无恙”这种事无动于衷，于是据说在给小野妹子带回日本的国书里大加痛斥，所以小野妹子回国后向天皇述职时声称，将杨广带给日本的国书不慎丢失。
   
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