帝刘肇登基，由窦太后蕊听政，让他随侍幼帝左右，参与国家机密大事，秩俸二千石，地位与九卿等同。中国历史上宦官干预国政，也正由此开始。和帝亲政后立邓绥为皇后，蔡伦立即投靠邓皇后。邓绥喜欢舞文弄墨，蔡伦为投其所好，甘心屈尊兼任尚方令，主管宫内御用器物和宫廷御用手工作坊。蔡伦这个人有阴毒的一面，也有聪明能干的一面，如同任何历史人物都不是十全十美一样。在兼任尚方令期间，他广泛搜集西汉以来各地制造粗纸的工艺技术，不断加以改进，利用树皮、碎布麻布、麻头、鱼网等原料，造出了优质的纸张，先送人试用，听取意见，再图改进，于公元105年大获成功，受到和帝刘肇称赞。诏令在全国推广造纸术，一举结束了竹简上写字的历史，为世界文明和进步做出了卓越的贡献。同年，和帝大薨，邓后所生百日婴儿即位，不到二年又死了，邓后再立十三岁皇侄刘祜嗣位，是为安帝。刘祜是清河王刘庆之子，即位初期仍由邓太后把持朝政，蔡伦继续受到重用，被封为“龙亭侯”封地在今陕西洋县，从此进入贵族行列，由他监制的纸被称为“蔡侯纸”。公元118年蔡伦又被提升为长乐太仆，相当于大千秋，成为邓太后的首席近侍官，受到满朝文武的奉承。公元121年，正当他权位处于顶峰
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