定九州后，顺归于丰臣秀吉。

    1587年，丰臣秀吉平定了九州政局之后，任命佐佐成政为肥后国国王。

    后由于国民的反抗，佐佐丧失了权位。接着，加藤清正在县北、小西行长在县南、相良在球磨稳固了自己的势力范围。

    1600年的关原之战中，小西行长战败灭亡，加藤清正承其后统一了肥后并兴建了熊本城。

    清正在其领土内，亲自着手于土木、治水工程的建设，诸多业绩一直流传。

    1632年，细川氏族继加藤氏族开始统治肥后，就以熊本城为中心建立了“54万石”（“石”是那时的重量单位，“石”的数字越大，就说明此地越富饶。1石等于150公斤）政权、并致力于推广茶道“肥后古流”、能艺“喜多流，金春流”、发展熊本独自特色的“肥后六花”园艺、相扑“吉田司家”、“肥后镶嵌”等的文化。细川氏族第3代细川忠利执政时，他便将剑客宫本武藏邀请到熊本，在熊本度过了晚年，其间著《五轮书》名著。

    由于统辖县南的小西是天主教大名，加之天草靠近长崎，因此天主教广泛渗透在文化之中，通过在天草修建了“天草学林”学校，从而使拉丁语、天文学等天主教文化得到了一度繁荣。
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